从CSCO BC指南看新型ADC药物引领HER2低表达乳腺癌患者治疗新风尚

随着抗体药物偶联物（ADC）在HER2低表达乳腺癌患者治疗领域的成功，该人群也越来越受到大家的关注。2024版CSCO BC指南对于HER2低表达患者治疗的推荐首次亮相。以往国内指南并未对乳腺癌患者的治疗进行细分，只是笼统的进行治疗推荐。随着时代的发展，临床越来越重视乳腺癌的分子分型，并应根据不同的分型指导患者的治疗。HER2的中文名为“人表皮生长因子受体2”，但HER2低表达人群是相当复杂的一类人群，单纯从乳腺癌治疗角度来说，HER2低表达其实是一种治疗分型，并不属于独立的分子分型。因为驱动HER2蛋白表达的基因与乳腺癌的发生发展是相关的，但如果该基因过度扩增，就可能会导致乳腺癌的发生。

约20%的乳腺癌患者表现为基因扩增[1]，HER2基因扩增在蛋白层面就会表现为过表达。基于现有的检测指南[2]，HER2过表达（HER2阳性）定义为免疫组织化学（IHC）3+，但也有一部分患者存在HER2基因扩增，但蛋白的表达程度不强：IHC 2+且原位杂交（ISH）阳性（扩增）。既往，对于没有HER2基因扩增也没有IHC 3+表达的患者，都称为HER2阴性乳腺癌。因此，在HER2乳腺癌患者治疗领域，形成了非阴即阳的治疗现状。

HER2蛋白表达是动态且连续的，即使是HER2阴性的患者，也可能有HER2蛋白的表达。但既往的治疗选择没有考虑蛋白的表达。随着新药研发的进步，对HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）人群进行了进一步区分，并给予了进一步的治疗，取得了非常好的治疗效果，对于HER2低表达人群，有了相应的治疗药物，所以从治疗角度来看，HER2低表达概念的提出是有意义的。基于这样的背景，2024 CSCO BC指南从治疗角度，给出了HER2低表达人群的治疗推荐，HER2低表达指南也应运而生。

HER2低表达概念是针对HER2这一个指标提出的，但同时HER2低表达人群可能存在着其他指标的差异，比如激素受体阳性（HR+）/HER2低表达或者激素受体阴性（HR-）/HER2低表达。激素受体阳性的患者，对内分泌治疗敏感，因此，HR+/HER2低表达的患者从治疗分型进行考虑，其治疗过程中一定要有内分泌治疗药物。而激素受体阴性的患者，既往都将其分在三阴性乳腺癌这类分型中，因此，对于HR-/HER2低表达这种治疗分型也应重新进行治疗考虑。

对于HER2低表达人群，可以针对激素受体状态差异分成不同亚类，而不同的亚类在进行治疗选择时，无论晚期患者还是早期患者都有很大的差异。对于内分泌治疗失败后的HR+/HER2低表达乳腺癌患者，DB-04临床研究提示[3]，化疗效果劣于T-DXd治疗；DB-04也入组了部分三阴性乳腺癌患者，同样显示了较好的疗效。所以，对于HER2低表达人群，需要考虑患者的激素受体表达状态，针对患者整体情况综合进行考虑，并进行相应的治疗决策。

在既往的CSCO BC指南中，没有针对HER2低表达这一人群给予相应的治疗推荐，其治疗往往遵从三阴性乳腺癌或者激素受体阳性乳腺癌的治疗推荐。如今，针对这部分患者的治疗，有了新的药物选择（如T-DXd），2024 CSCO BC指南对这一治疗分型也给出了相应推荐。对于HR+/HER2低表达人群，在进行治疗选择时一定要强调内分泌治疗的标准地位。如果是内分泌治疗失败的人群，特别是内分泌+CDK4/6抑制剂治疗进展且存在HER2低表达的患者，要优先考虑ADC药物（T-DXd）进行治疗。但如果患者为HR+/HER2低表达人群，却未进行内分泌治疗，还应优先考虑内分泌治疗的路径推荐，推荐方案可以参照CSCO BC指南中HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗。

在激素受体阳性乳腺癌人群中，约有2/3为HER2低表达患者；三阴性乳腺癌中，约有1/3为HER2低表达患者[4]。而可喜的是，针对HER2低表达这类人群，有了更多有效的药物治疗选择，一些新的治疗药物也在不断研发中。如针对HER2低表达人群的DB-04研究[3]结果的成功，改变了这类人群的临床实践。DB-04研究成功以后，目前聚焦于HER2低表达领域的药物探索也越来越多，包括ADC药物，也包括一些新的治疗组合等。未来聚焦于HER2低表达领域的药物研发，必将会为HER2低表达人群提供更多的治疗选择，期待这些选择能够为这些患者带来更好的治疗效果。

1、Slamon, D J et al. “Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene.” Science (New York, N.Y.) vol. 235,4785 (1987): 177-82. doi:10.1126/science.3798106

2、Wolff, Antonio C et al. “Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 36,20 (2018): 2105-2122. doi:10.1200/JCO.2018.77.8738

3、Modi, Shanu et al. “Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.” The New England journal of medicine vol. 387,1 (2022): 9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690

4、Zhang, Huina et al. “HER2-low breast cancers: Current insights and future directions.” Seminars in diagnostic pathology vol. 39,5 (2022): 305-312. doi:10.1053/j.semdp.2022.07.003

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